Ai primi del Cinquecento la famiglia Portinari perse tutte le sue fortune e nel 1546 il palazzo fu acquistato dai nobili e ricchi Salvati, che lo ampliarono e arricchirono con numerose opere d’arte, compreso il ciclo d’affreschi dell’Allori.
Sul finire del Seicento il palazzo fu teatro della storia d’amore che commosse Firenze, fra il principe di Danimarca Federico Augusto d’Oldenbourg e Maddalena, fanciulla lucchese che si ritirò poi in convento.
Nel periodo di Firenze Capitale fu sede del ministero di Grazia e giustizia.