I vaccini disponibili sono sicuri. Ne sono state somministrate centinaia di milioni di dosi nel mondo senza che siano stati descritti eventi gravi causati da essi. Alcuni effetti collaterali di lieve entità sono possibili in una parte delle ragazze vaccinate: essi consistono principalmente in dolore, rigonfiamento e rossore al braccio in cui è stato somministrato il vaccino, oppure mal di testa e malessere generale o, talvolta, febbre di grado lieve. Tutti questi effetti si risolvono spontaneamente senza alcuna conseguenza in pochi giorni.
Dagli studi clinici sulla sicurezza è emerso che il vaccino, se somministrato quando non si è ancora avuto contatto con il virus, assicura una protezione molto elevata (90-100%) nei confronti delle lesioni precancerose provocate da HPV dei tipi contenuti nel vaccino. La vaccinazione è controindicata in caso di allergia ad una dose precedente dello stesso vaccino o ad uno dei suoi componenti. Inoltre non deve essere eseguita se si ha in corso una malattia acuta grave con febbre. In questo caso, la vaccinazione va rimandata a dopo la guarigione. Il vaccino non deve essere somministrato alle donne in gravidanza. Gli studi non hanno dimostrato problemi particolari per la madre o per il feto in caso di vaccinazione durante una gravidanza non ancora nota, ma le prove di non pericolosità del vaccino sono limitate, e sono necessari ulteriori studi.
Quanto dura l'efficacia del vaccino? Non è ancora noto in modo definitivo, anche perché l'applicazione della vaccinazione su larga scala è avvenuta negli ultimi 10 anni. Tuttavia, tutti gli studi effettuati sulle ragazze vaccinate da più lunga data non indicano al momento alcun calo della protezione. Se in futuro dovesse manifestarsi qualche calo di protezione a distanza di parecchi anni, sarebbe comunque possibile effettuare una dose di richiamo per ri-consolidare la protezione. Il vaccino prevede la somministrazione per via intramuscolare (sul braccio). A partire dal 2014 le dosi da somministrare sono in funzione dell'età: tra i nove e i quattordici anni inclusi si somministrano 2 dosi al tempo 0 e 6 mesi, dai quindici anni e oltre si somministrano tre dosi al tempo 0, 1, 6 mesi.