Alle comunali del 2009 si candida a sindaco di Montefalco per la lista civica di centro-destra "Gruppo Montefalco". Viene eletta con il 41,5% dei voti. Viene poi riconfermata alla successiva tornata elettorale con il 62,8% dei voti. Alle elezioni politiche del 2018 viene eletta in Senato con il 38,5% nel collegio uninominale di Terni, sostenuta dalla coalizione di centrodestra. Nel 2019 viene candidata alla presidenza della regione Umbria in occasione delle elezioni anticipate a seguito delle dimissioni della presidente Catiuscia Marini. Tesei, sostenuta da una coalizione di centrodestra, viene eletta con il 57,55% dei voti. E' la prima governatrice della regione umbra a non appartenere all'area di centrosinistra. Alle regionali del 2024 si ricandida per un secondo mandato, sostenuta da una coalizione di centrodestra.
PoliticaChi è Donatella Tesei: studi, carriera, famiglia